PIANO NAZIONALE DI RIPRESA E RESILIENZA
MISSIONE 6 - COMPONENTE C2
INVESTIMENTO: 2.1 Valorizzazione e potenziamento della ricerca biomedica del SSN
CUP B83C23000580001
SOGGETTI ATTUATORI
- Istituti fisioterapici ospitalieri - Istituto Regina Elena
- Dipartimento di Medicina clinica e molecolare - Sapienza università di Roma
OBIETTIVI PRINCIPALI DELL'OPERAZIONE
Il progetto di ricerca PNRR-POC-2022-12375713 dal titolo “TArgeting drug resistant melanoma with miCroRNAs delivered by Lipid NanoparTICles” (TACTIC) ha come obiettivo l'ottimizzazione di nanoparticelle lipidiche (LNPs) caricate con microRNA oncosoppressori (LNP-miRs) e l'approfondimento degli studi preclinici di efficacia e tossicità, con l'intento di traslare i risultati in futuri studi clinici. Il melanoma metastatico con mutazione BRAF, che recidiva dopo trattamenti con terapie mirate o immunoterapie, è una malattia aggressiva per la quale servono urgentemente una strategie terapeutiche. Attualmente, l'unica opzione terapeutica disponibile è la chemioterapia standard con dacarbazina, ma la risposta a questa terapia è limitata e la sopravvivenza è scarsa. Nel corso degli ultimi anni, è stata focalizzata l'attenzione sull'utilizzo dei microRNA (miRNA) come regolatori chiave di meccanismi non genetici adottati dalle cellule di melanoma per sviluppare resistenza alla terapia con MAPKi. In particolare, è stato identificato un pannello di miRNA-oncosoppressori in grado di arrestare lo sviluppo di resistenza alle terapie mirate nel melanoma con mutazione BRAF. Utilizzando miRNA specifici, come miR-204-5p, miR-199b-5p e miR-579-3p, incapsulati in LNPs, è stato dimostrato che tali miRNA sono in grado di ridurre la proliferazione cellulare, sia da soli che, in modo più efficiente, in combinazione con MAPKi, grazie alla capacità di colpire simultaneamente più vie oncogeniche. Questo progetto si propone di ottimizzare la composizione delle LNP-miRs e completare gli studi preclinici necessari in vista della traduzione clinica, con l'obiettivo di fornire una nuova combinazione terapeutica per i pazienti con melanoma resistente ai farmaci. Le principali finalità del progetto sono:
Ottimizzazione della composizione delle LNP-miRs: definire una produzione finale di LNP-miRs stabile, riproducibile e facilmente scalabile, in grado di garantire una produzione efficace per applicazioni cliniche future. L’obiettivo è quello di identificare una formulazione di nanoparticella lipidiche non tossica e in grado di trasportare efficacemente il cargo (microRNA-oncosoppressori) all’interno delle cellule di melanoma in modelli preclinici di melanoma in vitro ed in vivo.
Studi preliminari di tossicologia: eseguire studi preliminari di tossicologia per determinare la biodistribuzione e la tollerabilità delle LNP-miRs in modelli murini, con l'obiettivo di garantire la sicurezza di queste nanoparticelle in ambito clinico.
Efficacia terapeutica in modelli animali di melanoma resistente ai farmaci: dimostrare l'efficacia terapeutica delle LNPs che contengono i microRNA oncosoppressori in modelli in vivo di melanoma resistente ai farmaci, partendo da xenotrapianti di linee cellulari stabili fino alla validazione finale in modelli PDX derivati da pazienti con melanoma resistente. Si prevede che il trattamento con LNPs-miRNA in combinazione con MAPKi riduca la proliferazione della massa tumorale mantenendo la crescita del tumore sotto controllo. I risultati preclinici supporteranno la transizione verso studi clinici di fase I/II.
L'Università degli Studi di Roma "Sapienza", in qualità di seconda Unità Operativa, supporta il progetto in relazione al secondo aim, in collaborazione con l'Istituto Nazionale Tumori Regina Elena, occupandosi degli studi preclinici in vitro e in vivo con le formulazioni di LNP-miR. In particolare si occuperà di:
a) caratterizzare e determinare la tossicità di base delle formulazioni di LNP
b) condurre gli studi di efficacia delle LNP in combinazione con terapie mirate
Inoltre l'Università si concentrerà sulle analisi biochimiche e istologiche per rilevare eventuali alterazioni della funzionalità degli organi nei topi trattati con le LNP e sulla valutazione delle masse tumorali tramite immunoistochimica (IHC), Western Blot e analisi qRT-PCR per determinare i livelli di espressione dei miRNA e dei loro geni target.
